В 1408 г. нижегородские земли снова подверглись разорению со стороны монголо-татарского войска, предводительствуемого Эдигеем. Помимо монголо-татар, в него входили булгарские и мордовские полки.

Во время великого княжения государя Ивана III (1462-1505 гг.) окраинные земли Нижегородчины были укреплены многокилометровыми засеками - лесными завалами, которые преградили дорогу неприятелю.

Летом 1505 г. близ Нижнего Новгорода произошло сражение с напавшими на город казанскими татарами во главе с царем Ахмедом Амином. После убийства из пищали ногайского мурзы ряды нападавших расстроились, и татары были вынуждены отступить.

В мае 1506 г. в отместку за дерзкое нападение из Нижнего Новгорода на Казань отправилась судовая рать. Поход этот успехом не увенчался. Московские власти решили тогда выстроить в Нижнем Новгороде каменный кремль, который бы превратил город в неприступную твердыню. Строительство было начато в 1510 г. и через несколько лет завершилось. Последующие сорок с лишним лет казанцы неоднократно разоряли нижегородские земли, нападали на Нижний Новгород. Русские оборонялись, снаряжали многочисленные походы на Казань.

Иван IV, будущий Грозный царь, решил навсегда покончить с казанской угрозой русским землям. Победу над татарами принес лишь так называемый третий казанский поход Ивана Васильевича. Летом 1552 г. русское войско во главе с царем выступило на Муром, переправилось через Оку и вступило на дорогу, ведущую в Дикое поле. Первый стан русских войск на Нижегородчине был сделан на берегу речки Велетьми, затем - под Саконским городищем. На реке Пьяне царь повелел делать мосты. Местная мордва вела себя дружелюбно, доставляя русским пропитание и помогая в строительных работах. Поход увенчался успехом. Казанское ханство было присоединено к Московскому государству.

В 1554 г. в Поволжье вспыхнула Черемисская война, застрельщиками которой выступил предводитель заволжских марийцев Мамич-Берды. Именно тогда на переправах через реку Тешу городок Арзамас получил рубленую крепость и стал уездным центром. В 1560-1561 гг. он был описан государевыми дозорщиками Григорием Сукиным "с товарыщи". Для охраны арзамасского края была основана казачья Выездная слобода, а вдоль реки Теши устроена засечная черта. С этого времени в Арзамас назначались одновременно два воеводы -городовой и мордовский, в обязанности которых входили контроль за государственной службой и поместным владением нерусского населения - мордвы. В Арзамас также назначался засечный дозорщик, числившийся в ведении Пушкарского приказа.

Название города - Арзамас- созвучно с именем жившего здесь некогда племени эрзя. По-эрзянски слово "мазы" означало хороший, а "мастор" - земля, страна. В старину название города писалось как Орземас, Арземас.

Первыми арзамасскими воеводами были Григорий Щетнев, назначенный в город в 1576 г., и Иван Хохлов - с 1578 г. С этого времени историю города Арзамаса можно проследить по документам. 1578 год решено считать годом основания города.

Воздвигнутая при Иване Грозном арзамасская крепость состояла из "города" - сложенной из бревен крепостной стены - и более обширного "острога" - остроконечной изгороди. В "городе" имелось 11 сторожевых башен и несколько ворот с крепкими запорами. Естественной защитой города служили река Теша и ее правый приток речка Сорока, перегороженная плотинами. Северную стену усиливал ров. Крепость обороняли стрельцы, казаки и пушкари. На ее вооружении находились пушки и ручные "пищали" (ружья) с запасами пороха, ядер и свинца к ним.

За острогом, ближе к реке, располагались слободы: Кожевенная, Мельничная, за Тешей - Выездная. На холме за рекой Сорокой стоял Спасский мужской монастырь, обнесенный сначала деревянной, а затем каменной стеной. Обители принадлежали большие земельные владения в Арзамасском крае.
На южных окраинах Арзамасского уезда находились засеки. Имевшиеся в них проходы: Ардатовские, Шатковские, Собакинские и другие, тщательно охранялись. Арзамасские заслоны составляли часть засечной черты - оборонительной линии, протянувшейся от Оки до Волги.

С конца XVI в. Арзамасский край активно осваивается русскими поселенцами. Его земли раздаются во владения служилым людям и знатному боярству.